Fettabbau

Hydrolyse der Triacylglyceride

Es gibt viele verschiedene Lipide. Für die menschliche Ernährung am wichtigsten sind allerdings die sogenannten Triacylglyceride oder Neutralfette. Das sind die "typischen" Fette, wie wir sie aus dem Supermarkt kennen: Butter, Margarine, Schmalz, Pflanzenöle und so weiter. Daher konzentrieren wir uns beim Thema "Fettabbau" ganz auf den Abbau der Triacylglyceride in unseren Zellen.

Einzelheiten zum Thema "Lipide" und insbesondere "Neutralfette" siehe die entsprechenden Seiten.

Ein Triacylglycerid besteht aus einem Glycerin-Molekül, das mit drei Fettsäure-Molekülen verestert ist. Im ersten Schritt des Fettabbaus werden diese drei Esterbindungen hydrolysiert, also mit Hilfe von Wasser aufgespalten:

Hydrolyse eines kleinen Neutralfett-Moleküls

Normalerweise enthalten Neutralfette Fettsäuren mit 16 bis 20 C-Atomen. Damit die Abbildung 1 übersichtlich bleibt, wurde hier ein Neturalfett mit besonders kurzkettigen Fettsäuren gewählt. 

Für Chemie-Experten:
Die Wasser-Moleküle werden gespalten. Die H-Atome setzen sich an die O-Atome des Glycerins, so dass sich dort drei OH-Gruppen bilden können. Die OH-Gruppen der Wasser-Moleküle setzen sich an die C=O-Gruppen der Fettsäuren, so dass dort neue COOH-Gruppen entstehen können.

Drei Lipasen spalten ein Fett-Molekül in drei Schritten

Die Abbildung zeigt die Hydrolyse eines Neutralfettes in stark vereinfachter Form. In Wirklichkeit verläuft die Hydrolyse in drei Schritten^[2]. Zunächst wird nur eine Fettsäure aus dem Triacylglycerid abgespalten. Das hierfür verantwortliche Enzym heißt Triacylglycerinlipase. Durch die Abspaltung der ersten Fettsäure entsteht als Zwischenprodukt ein Diacylglycerin.

Für Chemie-Experten:
Dieser erste Schritt ist der langsamste der drei Hydrolyse-Schritte und bestimmt daher die Geschwindigkeit der gesamten Hydrolyse.

Eine Diacylglycerinlipase katalysiert den zweiten Schritt, und eine Monoacylglycerinlipase den dritten Schritt ^[2].

Abbau von Glycerin

Das Glycerin-Molekül wird recht einfach und schnell abgebaut. Zunächst wird das Glycerin durch ATP aktiviert, es entsteht Glycerin-3-phosphat. Dieses wird dann mittels NAD⁺ oxidiert zu Dihydroxyaceton-phosphat, welches sich dann zum Isomer Glycerinaldehyd-3-phosphat umlagert und dann in die Glycolyse einfließt^[1][3].

Für Chemie-Anfänger:
Isomere sind Verbindungen mit der gleichen Summenformel, aber verschiedenen Strukturformeln. Sowohl Dihydroxyaceton-phosphat wie auch Glycerinaldehyd-3-phosphat haben die Summenformel C₃H₅O₃-Phosphat. Aber die C=O-Gruppe ist vertauscht, so dass einmal ein Keton vorliegt und einmal ein Aldehyd.

Der Abbau von Glycerin zu Glycerinaldehyd-3-phosphat

Abbau der Fettsäuren^[1][2]

Kommen wir nun zum interessanteren Teil des Fettabbaus. Die Fettsäuren werden durch einen relativ komplexen mehrschrittigen Prozess in kleine Einheiten zerlegt, die im Wesentlichen aus zwei Kohlenstoff-Atomen (mit den zugehörigen H- und O-Atomen) bestehen. Der Abbau der Fettsäuren findet sowohl im Cytoplasma wie auch im Innenraum der Mitochondrien statt (mitochondriale Matrix).

An sich sind Fettsäuren recht reaktionsträge Moleküle. Mit ihrer COOH-Gruppen können die Fettsäuren Ester bilden, aber andere Reaktionen sind recht unwahrscheinlich. Außer natürlich bei den ungesättigten Fettsäuren, bei denen die C=C-Doppelbindungen recht reaktiv sind.

Schritt 1: Aktivierung der Fettsäure

Im ersten Reaktionsschritt des Fettsäure-Abbaus erfolgt im Cytoplasma der Zellen eine Aktivierung der Carboxygruppe. Das geschieht durch das Coenzym A. Das Coenzym A verfügt über eine SH-Gruppe (analog zur OH-Gruppe der Alkohole, nur ist das O-Atom durch ein S-Atom ersetzt worden). Diese SH-Gruppe verestert nun mit der COOH-Gruppe der Fettsäure, es bildet sich ein sogenannter Thioester.

Der erste Schritt des Fettsäure-Abbaus

In der Abbildung 2 sehen wir Einzelheiten des ersten Schrittes des Fettsäure-Abbaus. Der universelle Energieträger ATP aktiviert die Carboxygruppe der Fettsäure. Der Hauptkörper des ATP ersetzt die OH-Gruppe der Fettsäure, das übrig gebliebene Pyrophosphat (PP) wird dann zu zwei anorganischen Phosphatgruppen hydrolysiert.

Das so gebildete Acyladenylat kann nun mit dem Coenzym A reagieren. Das angehängte AMP wird dabei abgespalten, übrig bleibt ein Ester aus der Fettsäure und Acetyl-Coenzym A. Diese Verbindung bezeichnet man auch als Acyl-Coenzym A oder kurz Acyl-CoA. Das Wort "Acyl" steht dabei für den Fettsäurerest.

Für Chemie-Experten:
Durch die Zerlegung des Pyrophosphats PP wird dessen Konzentration erniedrigt. Das wiederum sorgt für eine Verschiebung des chemischen Gleichgewichts nach rechts (Prinzip des kleinsten Zwangs), so dass der Fettsäure-Abbau begünstigt wird.

Die beiden in Abbildung 2 gezeigten Reaktionsschritte werden durch das Enzym Thiokinase katalysiert.

Schritt 2: Transport der Fettsäure-Reste in die Mitochondrien

Jetzt gibt es ein kleines Problem. Die Hydrolyse der Triacylglyceride (Neutralfette, Abbildung 1) findet im Cytoplasma statt. Auch der eben beschriebene erste Schritt des Fettsäure-Abbaus, die Aktivierung der Fettsäuren (Abbildung 3) läuft im Cytoplasma ab. Die folgenden Schritte des Fettsäure-Abbaus sind aber im Plasma der Mitochondrien lokalisiert.

Was würde nun eine unvoreingenommene Biologin sagen: "Kein Problem, wofür gibt es Carrier-Proteine? Durch passiven (oder zur Not auch aktiven) Carrier-Transport sollten die Acyl-CoA - Moleküle ohne Probleme in das Innere der Mitochondrien transportiert werden können."

Leider ist das nicht so einfach; die Innenmembran der Mitochondrien ist für Acyl-CoA (und andere Nucleotide) nicht passierbar.

Trotzdem müssen die aktivierten Fettsäuren irgendwie in das Innere der Mitochondrien transportiert werden, das ist klar. Aber wie geschieht das? Hier hat die Natur ein recht komplexes Transportsystem geschaffen, das wir uns jetzt mal anschauen:

Eine stark vereinfachte Darstellung des Carnitin-Transportsystems

Die Abbildung 4 zeigt das Carnitin-Transportsystem. Mitochondrien sind ja von zwei Biomembranen umgeben, einer äußeren Membran und einer inneren Membran.

Beginnen wir mit der Erklärung der Abbildung an der Außenseite des Mitochondriums. Die äußere Membran kann von dem Acyl-CoA leicht passiert werden, das ist überhaupt kein Problem. Das Problem ist die innere Membran des Mitochondriums. Hier wird der Fettsäurerest des Acyl-CoA an ein Trägermoleküle namens Carnitin gebunden. Es entsteht Acyl-Carnitin, und Coenzym A wird abgespalten und geht zurück in das Zellplasma. Dort kann es sich wieder mit einer neuen Fettsäure zu Acyl-CoA verbinden...

Das Acyl-Carnitin wandert nun zur Plasma-Seite der inneren Mitochondrienmembran. Und dort passiert jetzt genau das Gegenteil des eben dargestellten Schrittes. Ein CoA-Molekül kommt an und übernimmt den Acylrest vom Acyl-Carnitin. Es bildet sich Acyl-CoA im Plasma des Mitochondriums, und Carnitin wird wieder freigesetzt. Das Carnitin-Molekül gelangt wieder äußeren Seite der inneren Membran und kann dort einen neuen Acylrest aufnehmen...

Schritt 3: beta-Oxidation

Im Folgenden werden die in die Mitochondrienmatrix transportierten Fettsäuren stufenweise abgebaut. Diesen Prozess bezeichnet man als beta-Oxidation. Die beta-Oxidation ist von herausragender Bedeutung, daher werden die Einzelheiten auf der nächsten Seite behandelt.