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Regulation der Enzymaktivität

Beeinflussung durch Außenfaktoren

Die Aktivität eines Enzyms kann durch Außenfaktoren wie Temperatur und pH-Wert beeinflusst werden, wie auf den entsprechenden Seiten bereits ausgeführt wurde. Von einer Regulation kann hier jedoch nicht die Rede sein.

Endprodukthemmung

Betrachten wir eine Stoffwechselkette, die aus einem Ausgangsstoff A, mehreren Zwischenprodukten B, C, D und einem Endprodukt E besteht:

Stoffwechselkette A->B->C->D->E mit Endprodukthemmung

Das Endprodukt ist nun in der Lage, das Enzym E1 zu hemmen. E1 ist das Enzym, welches den ersten Schritt der Stoffwechselkette katalysiert.

Wenn genug Endprodukt hergestellt ist, wäre es ja eigentlich sinnvoll, dass die Zelle mit der Herstellung von E aufhören würde. Erstens könnte ein Zuviel des Endproduktes schädlich für die Zelle sein, zweitens kostet die Synthese Energie und Rohstoffe, die man an anderer Stelle sinnvoller nutzen könnte.

Wie kann nun eine Stoffwechselkette angehalten werden? Sicherlich könnte einfach das letzte Enzym E4 gehemmt werden, dann würde kein Endprodukt mehr entstehen. Aber der Nachteil dieses Verfahrens wäre, dass weiterhin A abgebaut wird und die Zwischenprodukte B, C und D entstehen. Da D nicht mehr weiterverarbeitet wird, käme es in kurzer Zeit zu einer Akkumulation von D mit eventuell negativen Folgen für die Zelle. Außerdem würden weiterhin Rohstoffe und Energie verbraucht.

Eine strategisch günstigere Stelle, an der die Stoffwechselkette unterbrochen werden kann, ist das erste Enzym der Kette, E1.

Wenn E1 gehemmt wird, wird das Substrat A nicht mehr abgebaut, und die Zwischenprodukte B, C, D sowie das Endprodukt E werden nicht mehr gebildet. Es werden keine Rohstoffe und keine Energie mehr verschwendet, und die Zwischenprodukte können in der Zelle nicht mehr akkumuliert werden.

Bei der Endprodukthemmung einer Stoffwechselkette ist es am günstigsten, wenn das erste Enzym der Kette gehemmt wird.

Die nächste Frage, mit der wir uns beschäftigen müssen, ist die:

Wie bzw. wodurch sollte das erste Enzym gehemmt werden?

Eigentlich ist die Antwort sehr einleuchtend: Die Hemmung soll dann eintreten, wenn die Endproduktkonzentration einen bestimmten Wert erreicht oder gar überschritten hat. Also ist es auch sinnvoll, dass Enzym E1 durch das Endprodukt selbst gehemmt wird.

Könnte E1 nicht auch durch eines der Zwischenprodukte B, C oder D gehemmt werden?

Im Prinzip ja! Allerdings ist die Konzentration der Zwischenprodukte B, C und D im Zellplasma sehr gering. Sobald das Enzym E1 etwas B synthetisiert hat, wird das Zwischenprodukt vom nächsten Enzym E2 zu C umgesetzt. Es kommt also gar nicht zu einer Anhäufung von B. Das gleiche geschieht mit dem Zwischenprodukt C. Sobald die Konzentration von C hinreichend groß ist, werden C-Moleküle durch das Enzym E3 zu D umgebaut. Und wenn die D-Konzentration einen bestimmten Wert erreicht hat, steigt sie auch nicht mehr weiter an, denn jetzt kommt das letzte Enzym E4 der Stoffwechselkette und baut D zum Endprodukt um. Erst das Endprodukt wird nicht weiterverarbeitet (sonst wäre es ja kein Endprodukt) und kann sich somit in der Zelle anhäufen. Also ist es nicht nur sinnvoll, dass das Schlüsselenzym E1 vom Endprodukt gehemmt wird, sondern es geht gar nicht anders!

Bei der Endprodukthemmung wird das erste Enzym einer Stoffwechselkette durch das Endprodukt selbst gehemmt. Die Zwischenprodukte liegen nur in sehr niedrigen Konzentrationen vor, da sie von den folgenden Enzymen weiterverarbeitet werden. Sie können das Schlüsselenzym also gar nicht hemmen.

Mechanismus der Endprodukthemmung

Wie genau wird das Enzym E1 durch das Endprodukt gehemmt, wie sieht der Mechanismus dieser Hemmung aus?

Im letzten Abschnitt hatten wir uns ja mit der Beeinflussung der Enzymaktivität durch Temperatur und pH-Wert beschäftigt. Wenn es also das Endprodukt schaffen würde, die Temperatur des Zellplasmas zu erniedrigen oder den pH-Wert drastisch zu verändern, käme es sicherlich zu einer Hemmung des Schlüsselenzyms E1. Alledings würden dann auch alle anderen Enzyme der Zelle gehemmt werden. Bei der Endprodukthemmung soll aber ausschließlich das erste Enzym der Stoffwechselkette blockiert werden. Es muss also andere Mechanismen geben, mit denen dieses Ziel erreicht werden kann.

Kompetitive Hemmung

Wenn das Endprodukt so ähnlich aufgebaut ist wie der Ausgangsstoff, dann könnte eine sogenannte kompetitive Hemmung stattfinden: Das Endprodukt E setzt sich in das aktive Zentrum des Enzyms E1, kann aber nicht weiter abgebaut werden. Je höher die Endprodukt-Konzentration, desto häufiger sind die E1-Moleküle blockiert, und desto unwahrscheinlicher ist es, dass ein A-Molekül umgesetzt werden kann.

Dieser tolle Mechanismus ist allerdings an eine wichtige Voraussetzung gebunden: Der Hemmstoff muss dem eigentlichen Substrat sehr ähnlich sehen.

Kompetitive Hemmung: Ein Stoff, der dem Substrat des Enzyms sehr ähnlich sieht, aber vom Enzym nicht weiterverarbeitet werden kann, setzt sich in das aktive Zentrum des Enzyms und blockiert das Enzym dadurch reversibel.

Die kompetitive Hemmung ist reversibel. Wenn die Konzentration des eigentlichen Substrats sehr hoch ist und die Konzentration des Hemmstoffs sehr niedrig, arbeiten die Enzyme fast ungehindert weiter. Ist jedoch die Konzentration des Hemmstoffs hoch und die des eigentlichen Substrats niedrig, wird das Enzym zunehmend gehemmt. Erhöht man danach die Substratkonzentration wieder, so steigt die Enzymaktivität an. Substrat und Hemmstoff konkurrieren um das aktive Zentrum, das Ausmaß der Hemmung hängt von dem Verhältnis der Substrat- und Hemmstoffkonzentrationen ab.

Bei unserer Stoffwechselkette mit den vier Enzymen dürfte eine kompetitive Hemmung allerdings sehr unwahrscheinlich sein. Das Substrat A wird ja viermal umgebaut. Das Endprodukt dürfte dem Ausgangstoff überhaupt nicht ähneln, sondern müsste eine ganz andere Struktur haben.

Eine kompetitive Hemmung durch einen substratähnlichen Stoff kommt also als Mechanismus für die Endprodukthemmung nicht ein Frage, weil das Endprodukt E höchstwahrscheinlich eine völlig andere Struktur als das Substrat A hat.

Allosterische Hemmung

Enzyme sind bekanntlich globuläre Proteine, die aus recht vielen Aminosäuren bestehen. Die Primärstruktur des Enzyms wird von der Sekundärstruktur und der tertiärstruktur überlagert. Gerade die Tertiärstruktur, also die räumliche Anordnung der Aminosäuren, ist für die Enzymaktivität von entscheidender Bedeutung. Das Substrat setzt sich nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip in das aktive Zentrum des Enzyms, und das Enzym ist meistens substratspezifisch, arbeitet also nur mit einem bestimmten Substrat optimal. Andere Stoffe mit ähnlicher Struktur passen zwar auch in das aktive Zentrum hinein, werden aber nicht mit optimaler Geschwindigkeit verarbeitet.

Wenn sich die Struktur des aktiven Zentrums auch nur ein wenig verändert, hat das sofort Auswirkungen auf die Enzymaktivität, wie wir bereits gesehen haben, als wir das Thema "Beeinflussung der Enzymaktivität durch Temperatur und pH-Wert" besprochen haben.

Bei der Endprodukthemmung kann nun das Endprodukt E der Stoffwechselkette die Struktur des aktiven Zentrums des Schlüsselenzyms E1 verändern, so dass die Enzymaktivität von E1 verringert wird.

Dazu setzt sich das Endprodukt in ein spezielles allosterisches Zentrum von E1. Dieses Zentrum befindet sich meistens an einer anderen Stelle des Enzyms als das aktive Zentrum. Wenn sich das Endprodukt nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip in das allosterische Zentrum von E1 setzt, so verändert das Enzym E1 seine Tertiärstruktur. Diese Konformationsänderung (Konformation = räumliche Anordnung der Atome in einem Molekül) wirkt sich auch auf das aktive Zentrum des Moleküls aus; das aktive Zentrum verändert seine Struktur. Das Substrat A passt jetzt nicht mehr so gut in das aktive Zentrum hinein, und das Enzym kann A nicht mehr so gut umsetzen wie zuvor: Die Enzymaktivität sinkt.

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In dieser Flash-Animation kann man die Wirkungsweise eine allosterischen Enzyms gut beobachten. Sobald sich das Endprodukt (die kleine graue Kugel) in das allosterische Zentrum (unten links) gesetzt hat, verengt sich das aktive Zentrum des Enzyms (oben), und das Substrat (die große grüne Kugel) passt nicht mehr in das aktive Zentrum hinein.

Allosterische Hemmung: Ein Inhibitor (Hemmstoff) setzt sich in das allosterische Zentrum eines Enzyms. Dadurch ändert sich die Struktur des aktiven Zentrums, und das Substrat kann nicht mehr so gut umgesetzt werden.

Neben dem aktiven Zentrum hat ein allosterisches Enzym ein zweites Zentrum, das allosterische Zentrum. Dieses kann von einem Effektor besetzt werden (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Bei der Endprodukthemmung übernimmt ein Endprodukt-Molekül die Rolle des Effektors. Einen Effektor, der eine hemmende Wirkung auf die Enzymaktivität hat, bezeichnet man als Inhibitor (Hemmstoff).

Befindet sich ein Inhibitor im allosterischen Zentrum, so ist das Enzym in der inaktiven Konformation fixiert. Erst wenn der Inhibitor das allosterische Zentrum wieder verlässt, kann das Enzym in die aktive Konformation "zurückklappen" und wieder ein Substrat umsetzen.

Je höher die Konzentration des Endproduktes ist, desto größer ist auch der Anteil der inaktiven Enzymmoleküle, und desto niedriger wird die Enzymaktivität.

Wenn aus irgendwelchen Gründen die Endproduktkonzentration wieder zu sinken beginnt (z.B. weil das Endprodukt von einer anderen Stoffwechselkette aufgebraucht wird), so erhöht sich wieder der Anteil der aktiven Enzym-Moleküle, und es wird wieder Endprodukt hergestellt. Solange, bis die Endproduktkonzentration wieder zu hoch ist, dann setzt nämlich die Endprodukthemmung wieder ein.

Substratinduktion

Neben der Endprodukthemmung kommt bei Stoffwechselketten auch sehr häufig die sogenannte Substratinduktion vor. Das Schlüsselenzym der Stoffwechselkette - meistens das erste Enzym - ist inaktiv. Es wird erst dann aktiv, wenn eine ausreichend hohe Anzahl von Substrat-Molekülen im Medium anwesend ist. Das Enzym wird also durch das Substrat selbst aktiviert.

Auch diese Substratinduktion kann über ein allosterisches Zentrum in Enzym erfolgen. Ein Substrat-Molekül setzt sich als Aktivator in das allosterische Zentrum, das Enzym verändert seine Konformation (Tertiärstruktur), was sich auch auf das aktive Zentrum auswirkt. In dieser veränderten Konformation kanns sich jetzt ein Substat-Molekül auch in das aktive Zentrum setzen, was vorher aufgrund der Struktur des Enzyms nicht möglich war.

Enzymregulation und Genregulation

Viele wichtige Enzyme werden tatsächlich auf die hier beschriebene Weise durch Substrate oder Endprodukte in ihrer Aktivität reguliert. Weitaus mächtiger ist jedoch die Regulation der Enzymaktivität auf genetischer Ebene. Wenn Bakterien beispielsweise in ein Nährmedium versetzt werden, in dem viel Lactose vorkommt (ein Zweifachzucker, besteht aus Galactose und Glucose, ist auch als Milchzucker bekannt), dann beginnen sie mit der Herstellung von Enzymen, die Lactose abbauen können. Das heißt, die Enzyme werden erst bei Bedarf hergestellt. Um dies zu erreichen, werden bestimmte Gene aktiviert, auf denen sich die Information zur Hestellung dieser Enzyme befinden.

Das Thema Genregulation wird allerdings noch nicht (oder so gut wie nicht) in der Stufe EF behandelt, weil es doch recht komplex ist. Wer sich dennoch dafür interessiert, schaut doch bitte auf meinen Seiten zur Genregulation vorbei.

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